Из Финикии Александр двинулся в Египет. На верность ему присягнула Иудея. Египет сдался Александру без боя, а местные жрецы охотно признали его божественное происхождение.
Дарий предложил заключить мир, предлагая уступить часть малоазийского побережья и заплатить большой выкуп за пленных, в том числе своих родственников. Персидский царь готов был заключить союз с завоевателем, но Александр требовал, чтобы «царь царей» пришел к нему как к «подлинному господину всей Азии». Дарий в ответ предложил разделить свою империю, отдав Александру все средиземноморские провинции, которые тот уже завоевал. Македонский царь был непреклонен. Тогда Дарий стянул все оставшиеся в его распоряжении войска на подступы к Вавилону. Александр же весной 331 года выступил из Египта в поход вглубь Персии. У деревни Гавгамелы к северу от Вавилона произошло последнее крупное сражение этой войны.
Войско Дария теперь состояло почти исключительно из представителей азиатских народностей. Впервые персы собирались использовать против Александра 100 боевых колесниц, оснащенных острыми серповидными ножами, и 15 слонов. Численность персидской армии неизвестна, но вряд ли она превышала 30 тысяч человек, учитывая потери в предыдущих сражениях, уход греческих наемников, оккупацию неприятелем половины территории империи и малую мобилизационную способность восточных сатрапий Персидской державы. Александр же, получивший подкрепления из Греции и сумевший навербовать пополнения в малоазийских городах, имел на этот раз армию в 56 тысяч человек, включая 4 тысячи (по другим данным – 7 тысяч) кавалеристов и 30 тысяч гоплитов. Персы имели превосходство в коннице: по оценке Дельбрюка, у них было до 12 тысяч всадников. Численность же персидской пехоты лишь немного превышало это число. Чтобы нейтрализовать превосходство неприятеля в коннице, Александр построил свое войско так, чтобы оно могло отражать атаки со всех сторон.
Персы начали сражение с атаки боевых колесниц и слонов, за которыми следовала конница. Однако македонские и греческие лучники и пращники перебили большинство колесничих и вожатых слонов. Неуправляемые животные обратились в бегство и смяли персидскую пехоту. Часть персидской конницы прорвалась сквозь строй греческой легкой пехоты на левом фланге, но натолкнулась на фалангу македонских гипаспистов (щитоносцев) – воинов с более длинными (до 3 м), чем у обычных гоплитов, копьями, и была остановлена. В это время на правом фланге Александр во главе македонской конницы прорвал строй тяжеловооруженной неприятельской пехоты и столкнулся с личной гвардией персидского царя. Дарий опять не выдержал и покинул поле боя. Персидские войска, узнав о бегстве царя, стали поспешно отступать. Александр бросился на помощь своему левому крылу, которым командовал Парменон. Там неприятельская конница теснила греко-македонскую пехоту. Часть персидских всадников ворвалась во вражеский лагерь и начала грабить его. Тем самым они упустили время для удара фаланге в тыл. Александр же ударил во фланг персам, атаковавшим Парменона, и заставил их отступить. Отступление вскоре превратилось в беспорядочное бегство. Много персов было перебито греко-македонской конницей или попало в плен. Потери же армии Александра составили около 500 человек убитыми.
После поражения при Гавгамелах организованное сопротивление персидской армии прекратилось. Дарий бежал в Бактрию, где в 330 году был убит бактрийским сатрапом Бессом, провозгласившим себя новым персидским царем под именем Артаксеркса IV. Однако вскоре он был выдан своими приближенными Александру и казнен. В том же году греко-македонское войско разграбило и сожгло персидскую столицу Персеполь. Затем оно двинулось в Среднюю Азию – в Бактрию и Согдиану. Там вспыхнула партизанская война. Некоторые македонские гарнизоны были перебиты. Только в 328 году Александру удалось подавить здесь сопротивление, казнив несколько тысяч человек. Предводитель восстания, один из приближенных Бесса Спитамен, был убит массагетами, в знак покорности приславших Александру его голову.
Македонский царь был провозглашен наследником Дария, объединившим в единое царство Грецию, Македонию и Персию. Укрепив свое господство в восточных сатрапиях, Александр решил завоевать Индию. В 327 году он перешел через Гиндукуш и двинулся к Инду. Отряды местного царя Таксилы препятствовали переправе. Тогда Александр приказал своим всадникам в нескольких местах имитировать переправу. Когда противник рассредоточил свои силы, отряд македонцев высадился на одном из островов выше по течению, а затем и на другом берегу. Армия Таксилы бросилась к месту переправы, Александр переправил основную часть войска вброд. С Таксилой ему удалось заключить союз против другого индийского царя – Пора.
В 326 году на реке Гидасп греко-македонские войска столкнулись с армией Пора, насчитывавшей 20 тысяч пехотинцев, 2 тысячи всадников, 300 боевых колесниц и 85 слонов. Александр выступил в индийский поход во главе армии в 40 тысяч македонян и греков, подкрепленных несколькими десятков тысяч азиатских союзников. Однако многие не выдержали тягот похода и непривычного тропического климата, а других пришлось оставить в гарнизонах завоеванных областей. К Гидаспу подошло около 30 тысяч человек. Из них непосредственно в схватке с Пором участвовало 11 тысяч человек, в том числе 5 тысяч – конных. Александр приказал своей армии выдвигаться к реке, а потом быстро отходить назад. Так повторилось несколько раз. Вскоре индийцы перестали обращать внимание на эти упражнения, и Александру удалось переправить через Гидасп 11-тысячный отряд на 14 км выше того места, где стоял лагерем противник. Атаковавшая десант индийская конница была отбита. Тогда Пор бросился с главными силами своей армии к месту переправы. Главную ставку он делал на слонов, которых поставил в центре боевого порядка. Кавалерию обе стороны сосредоточили на флангах. Правофланговая македонская кавалерия во главе с Александром легко одолела индийских всадников и обошла индийскую пехоту. Однако когда македонцы приблизились к слонам, атака захлебнулась. Лошади пугались слонов, а те хоботами хватали воинов и бросали их в воду. В это время лучники, сидевшие в башенках на спинах слонов, осыпали македонцев стрелами. Тогда против слонов двинулись пелтасты, дротиками, камнями и стрелами поражавшие вожатых. Раненые слоны стали давить индусскую пехоту. Греческая и македонская конница тем временем зашла неприятелю в тыл с обоих флангов. Войско Пора не выдержало двойного удара и обратилось в бегство. Большинство слонов и 9 тысяч пленных, среди которых был сам Пор, достались победителям. Потери греко-македонского войска убитыми составили около 1000 человек, в том числе до 300 всадников.
Македонское войско двинулось к Гангу, но большинство солдат и командиров были слишком утомлены десятилетними боями и походами. Климат Индии был слишком непривычен для жителей Балкан. Уступая требованиям армии, Александр повернул назад. Он разделил свое войско на две части. Столицей своей империи Александр сделал Вавилон, куда и повел сухопутный отряд. Другой отряд поплыл морем к Персидскому заливу. Много воинов Александра погибло при переходе через пустыню Гедрозии. Вавилона они достигли лишь в начале 324 года. Александр готовился к походу на Запад, чтобы покорить Рим и Карфаген и сделать Средиземноморье «македонским озером». Новый «царь царей» мечтал сплотить греков, македонцев и жителей бывшей Персидской державы в единый народ. В 323 году, в разгар подготовки похода на Запад, Александр умер от малярии. Вскоре новая империя распалась на ряд государств, примерно по границам прежних сатрапий. В сатрапиях, расположенных к западу от Евфрата, укрепились государства с преобладанием греческой культуры и с династиями, основанными сподвижниками Александра: Птолемеи в Египте, Селевкиды в Сирии и Малой Азии и несколько других, более мелких. Еще в двух царствах, Парфянском и Греко-Бактрийском, преобладала иранская культура.
Успехи Александра объясняются не только его полководческим талантом, но и высокой боеспособностью имевшегося в его распоряжении греко-македонского войска и внутренней слабостью Персидской империи. Македония и греческие полисы, выставлявшие всеобщее гражданское ополчение, обладали значительно большей мобилизационной способностью, чем держава Ахменидов, где в армию вербовались только представители воинственных кочевых племен и греческое население малоазийских полисов, а во флот – жители финикийских городов.